Por: Dr. Iván Martínez Duncker
El pasado 7 de octubre, el Instituto Karolinska (Suecia) decidió otorgar el Premio Nobel en Fisiología o Medicina a los Doctores William G. Kaelin Jr. (USA), del Instituto de Cáncer Dana-Farber, a Sir Peter J. Ratcliffe de la Universidad de Oxford (UK) y a Gregg L. Semenza de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (USA), por sus contribuciones para comprender cómo nuestras células determinan y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno. Así que platicaremos de ello y si dudan que sea importante, pues dejen de respirar, tarde o temprano se darán cuenta que no pueden resistirlo.
Tan desesperante es no respirar porque el cuerpo sabe que el oxígeno en el aire es indispensable para vivir. Respirar nos permite introducir aire a nuestros pulmones y con ello el oxígeno que ahí se encuentra. El oxígeno es necesario para convertir los alimentos que ingerimos en energía, lo cual sucede en organelos llamados mitocondrias que se encuentran en cada una de nuestras células. Este proceso fue descrito por el Dr. Otto Warburg (Alemania), lo que le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1931.
Al respirar, introducimos oxígeno a nuestros pulmones, hasta unos saquitos llamados alveolos pulmonares. Junto a los alveolos, pasan conductos microscópicos llamados capilares, por los cuales circula sangre que está siendo bombeada desde nuestro corazón. La sangre que llega a los alveolos tiene niveles bajos de oxígeno, ya que ha pasado por nuestros tejidos previamente, en donde se ha consumido buena parte del oxígeno que tenía. Así que esta sangre desoxigenada es enviada a los álveolos para recargarse de oxígeno. Cierto es que esta sangre también tiene altos niveles de bióxido de carbono, un producto del metabolismo celular del cual nos deshacemos por la respiración, pero de ese gas les platico otro día.
Ya que el oxígeno es un gas hay que atraparlo o se va, así que cuando entra a nuestra sangre desde los alveolos pulmonares, es atrapado por una proteína llamada hemoglobina. La hemoglobina se encuentra contenida dentro de células especializadas en el transporte de oxígeno, llamadas eritrocitos. Así, los eritrocitos se cargan de oxígeno en los pulmones y regresan al corazón para de ahí ser bombeados al resto del cuerpo. Al llegar los eritrocitos a los tejidos, la hemoglobina libera el oxígeno previamente atrapado en los pulmones y este difunde al interior de las células, donde es utilizado para producir energía y mantenerlas vivas.
Por distintas circunstancias, la disponibilidad o cantidad de oxígeno puede reducirse, por ejemplo, si hago ejercicio necesitaré más oxígeno que en reposo, pero también si voy a vivirme a la Ciudad de México habrá menos presión para que el oxígeno entre a la sangre (a mayor altura, menos presión parcial de oxígeno) con respecto a Cuernavaca, así que tendré que activar mecanismos que me permitan captar en esas condiciones el oxígeno que necesito. También hay enfermedades que pueden reducir nuestra capacidad pulmonar para intercambiar oxígeno, como es el caso del enfisema pulmonar, que se caracteriza por una destrucción de los alveolos. Por cierto, un factor de riesgo para desarrollar enfisema pulmonar es fumar, así que dejen de fumar si no quieren tener varios años de asfixia prolongada antes de morir.
Así que distintas condiciones normales o de enfermedad pueden hacer que el nivel de oxígeno en nuestro cuerpo se reduzca. Afortunadamente, nuestro cuerpo ha generado mecanismos para identificar y contender con estas situaciones para corregirlo. Un mecanismo para incrementar los niveles de oxígeno es incrementar nuestra frecuencia respiratoria (el número de veces por minuto que inhalamos y exhalamos aire de nuestros pulmones). Miren, si nuestro consumo de oxígeno incrementa porque necesitamos más energía, como cuando corremos o subimos las escaleras (particularmente si tenemos mala condición, lo cual no es mi caso obviamente), automáticamente empezamos a respirar más veces por minuto, esto permite que los eritrocitos se oxigenen mejor para cubrir la demanda de oxígeno. Esto es posible ya que las células nerviosas que se encargan de controlar nuestra frecuencia respiratoria, reciben información directa de células especializadas que están midiendo los niveles de oxígeno en la sangre. Este mecanismo fue descrito por el fisiólogo belga Corneille Heymans, lo que le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1938.
Otro mecanismo para contender con niveles bajos de oxígeno, es aumentar el número de eritrocitos, es decir nuestra capacidad para transportar oxígeno en la sangre. Una analogía a todo esto es que se imaginen una fábrica que necesita más gasolina (oxígeno) para funcionar, una forma de hacerse de más gasolina es que los camiones (eritrocitos) sean abastecidos más eficientemente, lo que equivaldría a incrementar la frecuencia respiratoria, pero otro mecanismo adicional es comprar más camiones para transportar más gasolina, es decir producir más eritrocitos para transportar más oxígeno. ¿Cómo sucede esto?
Desde principios del siglo XX, se sabe que cuando hace falta oxígeno en nuestras células, se produce una proteína llamada eritropoyetina o EPO. La EPO estimula la producción en nuestra médula ósea de eritrocitos. No obstante, ha sido en las últimas decadas que se ha dilucidado el mecanismo que condiciona tal respuesta. Los principales científicos involucrados en ello han sido galardonados con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2019, a continuación un resumen de sus contribuciones:
- Descubrir que las células de diversos tejidos producen una proteína llamada HIF-1α, y que los niveles de esta proteína aumentan cuando las células empiezan a tener niveles de oxígeno por debajo de lo normal. Así, en condiciones de bajo oxígeno, HIF-1α se acumula y se une al material genético (ADN), particularmente a la sección que tiene las instrucciones para producir la proteína EPO. Así, se dio el primer paso para entender el mecanismo por el cual aumenta la producción de EPO en condiciones de bajo oxígeno.
- ¿Por qué incrementan los niveles de HIF-1α cuando hace falta oxígeno? Cuando hay niveles adecuados de oxígeno, el HIF-1α se destruye rápidamente por el proteosoma, que es como el basurero de las proteínas que la célula no quiere. Por lo contrario, si los niveles de oxígeno están bajos, entonces el HIF-1α no se degrada, y entonces se produce EPO y otras proteínas que le permiten a la célula contender con los niveles bajos de oxígeno.
- ¿Cómo se selecciona HIF-1α para degradación? Cuando hay niveles de oxígeno normal, HIF-1α se va al bote de basura porque forma un complejo con una proteína llamada ubiquitina, una especie de recolector de basura, pero cuando hay niveles de oxígeno reducidos, entonces la ubiquitina no se une a HIF-1α y no se degrada, estimulando así la producción de EPO y de otras proteínas necesarias para que la célula sobreviva a la falta de oxígeno.
- ¿Qué determina la ubiquitinación de HIF-1α? Al estudiar una enfermedad hereditaria llamada el síndrome de Hippel-Lindau, caracterizado por un incremento en la incidencia de cáncer, se identificó que es causada por mutaciones (alteraciones/defectos) en una proteína llamada VHL, necesaria para prevenir el inicio del cáncer. No obstante, se percataron que las células con mutaciones en VHL, tenían un incremento en la cantidad de proteínas que solo se verían en casos de niveles bajos de oxígeno. Se demostró que al no tener una proteína VHL funcional, las células no podían degradar HIF-1α y se comportaban como células con falta oxígeno. Estudios posteriores, permitieron descubrir que la proteína VHL normal forma un complejo con ubiquitina y que al unirse VHL a HIF-1α, este complejo ubiquitinado es condenado a degradación. Se descubrió que la unión de VHL sólo sucede cuando HIF-1α está modificado con una señal dependiente de la presencia de oxígeno, es decir, si hay niveles de oxígeno adecuados, HIF-1α se une a VHL para su degradación, de lo contrario, no hay unión y no hay degradación.
Espero que con este pequeño relato sepan ahora un poco más de todas las complejidades que permiten a nuestros tejidos recibir la cantidad de oxígeno que necesitan. Esto lo sabemos gracias a la ciencia y ha influido en distintos desarrollos tecnológicos que permiten mejorar la disponibilidad de oxígeno en personas que padecen distintas condiciones como insuficiencia renal e incluso hacer que los tumores no reciban el oxígeno que necesitan y desaparezcan. ¡Felicidades a los galardonados!
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